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Diagnóstico genético del Síndrome de X Frágil (Fragilidad de Cromosoma X) y otros desórdenes



El síndrome de X frágil es un trastorno ligado al cromosoma X con expresión variable en pacientes masculinos y femeninos. En más del 99% de los individuos afectados, es causada por una expansión de la repetición del trinucleótido CGG en la 5'UTR (región no traducida) del gen FMR1 ubicado en el cromosoma X. Esta repetición de trinucleótido es polimórfica en la población general, con un número de repeticiones que oscila entre 5 y 44. Estos alelos normales se transmiten de generación en generación y el número de repeticiones permanece constante. Las pequeñas expansiones, llamadas premutaciones, oscilan entre 55 y 200 repeticiones CGG. Las personas con una premutación no presentan características del síndrome de X frágil, pero tienen riesgo de sufrir otros trastornos relacionados con FMR1, como el síndrome de ataxia/temblor de X frágil (FXTAS, por sus siglas en inglés) y la insuficiencia ovárica prematura (POI, por sus siglas en inglés).


La transmisión de una premutación por parte de un hombre a su hija generalmente resulta en poco o ningún cambio en el número de repeticiones CGG. La transmisión de una premutación por parte de una mujer a su hijo o hija generalmente resulta en una mayor expansión, ya sea a una premutación mayor o a una mutación completa.


El riesgo de que una mujer con una premutación tenga un hijo afectado con el síndrome de X frágil por expansión a una mutación completa aumenta con el número de repeticiones CGG en la premutación. Las mutaciones completas suelen tener más de 200 repeticiones y están asociadas con una metilación anormal de una región adyacente al gen FMR1. Se cree que esto interfiere con la expresión normal del gen FMR1, lo que resulta en el síndrome de X frágil. Existen múltiples fenotipos clínicos asociados con la expansión (premutaciones y mutaciones completas) en el gen FMR1.

Síndrome X frágil (Fragilidad de Cromosoma X)

Aproximadamente 1 de cada 4.000 personas se ven afectadas por el síndrome de X frágil. La mayoría de los pacientes masculinos afectados presentan una discapacidad intelectual moderada, y las pacientes femeninas afectadas tienen una deficiencia cognitiva más leve, si es que tienen alguna. Los diagnósticos neuropsiquiátricos, como los del espectro autista y los trastornos de ansiedad, son comunes. Los rasgos físicos característicos incluyen una cara alargada con una mandíbula prominente, orejas prominentes, anomalías del tejido conectivo y testículos grandes en pacientes masculinos pospúberes.



Síndrome de temblor/ataxia de X frágil (FXTAS)


Es un trastorno neurodegenerativo, clínicamente distinto del síndrome de X frágil. Tanto los pacientes masculinos como femeninos con una premutación corren riesgo de sufrir FXTAS. Sin embargo, el trastorno es mucho menos común y de presentación clínica más leve que el síndrome de X frágil y muestra una edad de aparición más tardía en pacientes femeninas. Las características clínicas del trastorno incluyen temblor intencional, ataxia de la marcha, demencia y síntomas neuropsiquiátricos. El riesgo de FXTAS aumenta a medida que aumenta el número de repeticiones CGG, y la mayoría de las personas con FXTAS tienen expansiones de repeticiones CGG de 70 o más. La penetración de los síntomas clínicos se asocia con el aumento de la edad; la mayoría de los hombres afectados muestran síntomas entre los 70 y los 90 años.



Insuficiencia Ovárica Prematura (POI)


Las pacientes femeninas con una premutación corren el riesgo de sufrir niveles elevados de hormona estimulante folicular, menopausia precoz y POI. La penetrancia y la aparición temprana de los síntomas reproductivos femeninos se correlacionan con el aumento del tamaño de la repetición CGG y alcanza su penetrancia más alta aproximadamente entre 80 y 90 repeticiones. Es de destacar que la penetrancia permanece estable o incluso puede disminuir aproximadamente a 100 repeticiones.


No hay riesgo de una mayor penetrancia del fenotipo POI debido a la herencia materna o paterna de la repetición CGG expandida.



Utilidad clínica

  • Confirmar un diagnóstico de síndrome de X frágil, síndrome de ataxia/temblor de X frágil o insuficiencia ovárica prematura causada por expansiones en el gen FMR1.

  • Determinación del estado de portador para personas con antecedentes familiares de síndrome de X frágil o discapacidad intelectual ligada al cromosoma X.

  • Diagnóstico prenatal del síndrome de X frágil cuando existe una expansión documentada de FMR1 en la familia.


Cómo solicitar el análisis


En Meyer Lab contamos con el análisis 582 - SINDROME X FRAGIL, TP-PCR, SANGRE CIBIC 2511.



Toma de muestra


Las tomas de muestras se encuentran calendarizadas. Consultar con el laboratorio siguiente fecha disponible y en el caso de avanzar con el estudio, agendar la toma de muestra.



Fecha de promesa

Resultados en 40 días desde la toma de muestra.

 



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